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作者:薛辛辛,张茹茹,朱娅娜,席宏杰,哈尔滨医科大学附属第二医院麻醉科

 

阿尔茨海默症(Alzheimer s disease,AD)、多发性硬化(multiple sclerosis,MS)、脑梗死(cerebral infarction,CI)、抑郁症等疾病是临床多发且严重的颅脑疾病,几种疾病的发病机制涉及部分相似的过程,疾病的发作给患者带来生理和心理上的打击,严重时可危及患者的生命。疼痛虽然不是一种疾病,但疼痛的感知也涉及神经的传递和中枢系统的整合,疼痛更是对包括颅脑在内的全身脏器具有损伤。2-(2-苯并呋喃基)-2-咪唑啉(2-(2-benzofu-ranyl)-2-imidazoline,2-BFI)是近年来颇受关注的一种对上述颅脑疾病及疼痛均有治疗作用的药物。

 

目前认为咪唑啉受体主要有三种亚型,第一种为咪唑啉I1受体(imidazolineI 1 receptor,I1R),该受体主要分布在延髓;第二种为咪唑啉I2受体(imidazolineI 2 receptor,I2R),该受体分布广泛,以脑、肝、肾中分布最高;第三种为咪唑啉I3受体(imidazolineI 3 receptor,I3R),有研究表明该受体可能在胰腺有分布。

 

I2R主要在星形胶质细胞线粒体膜上高度表达,参与脑内多种功能的调节,已经被确定为几种神经疾病的潜在药物靶标,2-BFI是一种新型的I2R的配体,1996年由Lione等首次报道,与I2R具有高亲和力,研究证实I2R在脑保护方面发挥重要的调控作用,2-BFI与I2R结合后可发挥神经及脑细胞的保护作用。

 

1.2-BFI与AD

 

AD是一种老年神经退行性疾病,2-BFI对AD的治疗作用可能通过以下3种途径。

 

1)抑制氧化应激反应

 

大脑对氧化剂和敏感,缺乏相应的抗氧化系统就极易受到自由基的影响,过量的活性氧(reactive oxygen species,ROS)会导致神经毒性并通过改变神经脂肪化合物、改变膜完整性、流动性以及渗透性来危害细胞的功能和活性。ROS还可以通过抑制线粒体功能而激活各种凋亡信号通路,引起细胞凋亡。2-BFI可下调ROS和丙二醛(malondialdehyde,MDA)的水平并且可以提高超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(glutathioneperoxidase,GPX)的活性,从而改善细胞膜的流动性和渗透性,减轻神经毒性。

 

2)减轻炎症反应

 

2-BFI可减弱小胶质细胞释放IL-1、TNF-α等炎症因子,减弱炎症递质、S100B和β-淀粉样蛋白三者的相互作用,从而减少轴突的变性。

 

3)抑制海马细胞凋亡

 

2-BFI可能通过抑制p53、bax、Caspase3、Caspase9等凋亡相关蛋白的表达,也可能通过改善离子流的分布尤其是Ca2+的分布,改善信号传导的紊乱,从而减少神经元的凋亡。Tian等研究对AD大鼠给予高中低三种不同剂量的2-BFI,结果显示AD大鼠的学习和记忆功能显著提升且呈剂量依赖性。因此,2-BFI可作为一个研究靶点,对治疗AD有良好的应用前景。

 

2.2-BFI与MS

 

MS的病因与多种因素有关,目前普遍认为它是一种以中枢神经系统髓鞘脱失、神经变性的T细胞介导的自身免疫病,缺乏有效的治疗药物。2-BFI对MS的治疗作用可能通过以下5种途径。

 

1)提高脑肌酸激酶(brain creatine kinase,B-CK)的活性

 

B-CK是大脑运转产生能量所需的酶,2-BFI可改善MS中因为B-CK减少而导致的能量紊乱和细胞钙稳态的失调,调节信号传导的正常进行。

 

2)提高钙ATP酶(calcium ATPase,CaATPase)的酶活性

 

CaATPase也就是钙泵,可转运细胞内Ca2+和参与神经递质的包吞包吐。MS患者因为CaATPase的减少引起的神经功能紊乱,细胞内的Ca2+的增加又引起钙蛋白酶的含量增加,可分解细胞内的功能蛋白,导致神经元的坏死,2-BFI可改善这一过程。Wang等用实验性自身免疫性脑脊髓炎大鼠建立MS模型,实验组给予2-BFI治疗发现了对大鼠髓磷脂有更好的保护,减少了轴突的损伤和炎症细胞的浸润且大鼠的神经行为学评分显著提高,而且B-CK、CaATPase的酶活性恢复和钙蛋白酶的减少验证了2-BFI有望成为MS的治疗用药。

 

3)可能通过上调TNF-β和IL-10的表达

 

T细胞亚群的比例失调或功能异常导致MS,其中辅助性T淋巴细胞1(helper T lymphocyte 1,Th1)起破坏作用,辅助性T淋巴细胞2(helper T lymphocyte 2,Th2起保护作用,Th2细胞主要分泌肿瘤坏死因子β(tumor necrosis factor-β,TNF-β)和白细胞介素10(interleukin 10,IL-10),IL-10能下调促炎症因子的表达,对MS的发病起抑制作用,TNF-β也具有相似的作用。

 

4)减少IL-17的表达

 

2-BFI可能靶向针对CD+T淋巴细胞,特别是Th17细胞,以减少IL-17的表达,作为2-BFI保护抗实验性变态反应性脑脊髓炎(experimental allergic encephalomyelitis,EAE)的可能机制。

 

5)抑制脊髓中的小胶质细胞活化

 

2-BFI能减轻EAE小鼠临床症状和组织学改变,2-BFI对EAE小鼠的神经保护作用与小胶质细胞激活和减轻氧化应激相关。特异性调控I2R能够增强星形胶质细胞的功能同时抑制小胶质细胞的活化,进而抑制了促炎因子的生成同时促进抗炎因子的生成,减轻脊髓损伤。小胶质细胞是一种神经胶质细胞,相当于脑和脊髓中的巨噬细胞,在MS发病过程中活化释放大量的炎症因子,2-BFI能抑制小胶质细胞的活化,从而抑制炎症因子的表达。

 

3.2-BFI与CI

 

CI是脑的供血动脉由于各种原因狭窄或闭塞引起的脑组织坏死,脑血管再通后更容易引起脑缺血再灌注损伤,是围术期最严重的并发症之一,而对CI和它后继引起的脑缺血再灌注损伤临床治疗还存在一定的局限,目前尚无有效的治疗方法,有最近研究表明2-BFI可成为治疗这类疾病的靶点,2-BFI在体内体外对缺血低氧有很强的神经保护作用。2-BFI对CI的治疗作用可能通过以下4种途径。

 

1)适量的给予2-BFI可引起Bcl-2的表达增加

 

Bcl-2是一种具有神经保护作用的基因,能够抑制细胞的凋亡,实现脑保护作用。

 

2)瞬时可逆的阻断NMDA受体介导的钙离子流的进入

 

NMDA受体的过度活化引起的Ca2+内流导致神经元的兴奋性毒性,是CI导致神经元死亡的主要过程,2-BFI通过此过程直接与NMDA受体非竞争性的结合来阻断NMDA受体门控钙通道,在体外对CI的神经元起保护作用。

 

3)促进血管新生

 

2-BFI能促进CI大鼠神经功能恢复,促进脑内缺血半暗带区域血管新生,增加微血管血流灌注,又有研究表明2-BFI通过调节局灶性脑缺血大鼠神经血管单元完整性介导神经保护作用。

 

4)抑制脂质过氧化和线粒体凋亡

 

在大脑缺血低氧损伤时可产生大量的氧自由基,氧自由基容易导致细胞和线粒体膜的脂质过氧化,进而导致它们的功能障碍,用2-BFI治疗对抗这种功能障碍可能是治疗CI的一种新方法。Han等实验证实2-BFI不仅在大脑中动脉闭塞时提供神经保护作用,保护血管的完整性,而且在闭塞后的十几天使用2-BFI也显著改善神经学缺损、改善CI病灶、保护脑血管。

 

4.2-BFI与抑郁症

 

抑郁症以持久的心境低落为主要临床特征,严重者可出现幻觉等精神症状,甚至有自杀倾向,此外抑郁症与包括许多炎症相关病症的炎症病因学的疾病进展有关,单胺类递质浓度下降是抑郁症患者患病的生物学基础。Tonello等认为2-BFI的抗抑郁作用可能与单胺类系统有关,因为它对MAO活性有抑制作用,临床上使用的抗抑郁药能促进突触间隙的5-羟色胺和去甲肾上腺素的有效利用,而研究表明2-BFI所产生的效应也可能涉及5-羟色胺能和多巴胺能系统。

 

5.2-BFI与疼痛

 

最近研究发现2-BFI在炎性疼痛和神经病理性疼痛的大鼠模型中都具有抗痛觉过敏作用,在一些但不是所有I2R富集的脑区域中的I2R激活足以产生抗伤害感受。且有研究者进一步研究表明2-BFI通过中枢而非外周产生抗伤害感受作用,2-BFI的抗伤害感受作用涉及细胞内Ca2+的升高和/或下游Ca2+/钙调蛋白信号传导,有研究发现弱的阿片受体激动剂可增强2-BFI的抗痛觉过敏作用,且弱的阿片受体激动剂与2-BFI的组合优于强的阿片受体激动剂与2-BFI的组合,这样既保证了止疼效果又降低了阿片类药物的副作用。研究发现I2R激动剂诱导的抗伤害感受是通过:5-羟色胺受体1A(5-hydroxytryptamine receptor 1A,5-HT1A)、5-羟色胺受体2A(5-hydroxytryptamine receptor 2A,5-HT2A)和α1-肾上腺素能受体的5-羟色胺能和去甲肾上腺素能机制介导的。2-BFI有研发为治疗慢性疼痛的新一类药物可能。

 

6.小结

 

随着研究者们针对2-BFI对脑保护研究的深入和不断完善,2-BFI将成为一个有效的研究靶点,能对AD、MS、CI、抑郁症等多种疾病甚至疼痛进行有效的治疗,推进2-BFI应用于临床。然而2-BFI对以上疾病还有很多未知的机制有待研究,但尚需大样本量良好设计的系统性临床研究来进一步验证,以便使2-BFI在颅脑疾病方面得到广泛应用。

 

娜,席宏杰.2-BFI对颅脑疾病及疼痛治疗作用的研究进展[J].脑与神经疾病杂志,2019,27(03):189-191.


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