分享一种天然产物NostosinB的全合成方法

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一种天然产物Nostosin B的全合成方法

[0001] 本发明涉及有机合成技术领域,尤其涉及一种天然产物Nostosin B的全合成方 法。

[0002] Kaarina Sivonen课题组2014年在伊朗戈勒斯坦省稻田蓝藻的念珠藻中分离得到 Nostosin A和Nostosin B。从结构上看,他具有一个精氨酸,一个异亮氨酸和一个非天然氨 基酸,具有四个手性中心。通过活性测试发现,Nostosin A和Nostosin B在抑制胰蛋白酶方 面,半抑制浓度分别为〇.35μΜ和55μΜ,可见其具有良好的生物活性。这也引起了众多合成化 学家,生物学家及药理学家的极大兴趣。而目前在世界上还未有个人或者单位对其有过全 合成的研究,也并不知晓其绝对构型,这为下一步深入研究提供了障碍。



[0003] 本发明的目的在于提供一种天然产物Nostosin Β的制备方法,旨在解决现有世界 上无合成其的先例,并且对其绝对构型进行确定。
[0004] 本发明采用如下技术方案:
[0005] 本发明的天然产物Nostosin B的全合成方法是由廉价易得的天然氨基酸L-异亮 氨酸,精氨酸和一个非天然化合物2利用peptide coupling和各种官能团保护基的使用最 后完成了天然产物Nostosin B的全合成;所述的非天然化合物2的结构式如下所示:
[0007]斗、H、」八厂'忉Losin 〇Η、」:±ΤΘ'成方法的合成路线如下所示:
[0006]
[0009]
[0010] 本发明的天然产物Nostosin B的全合成方法是利用Pbf保护的精氨酸为原料通 过硼氢化钠还原得到羟基化合物20,L-异亮氨酸利用Fmoc保护氨基得到化合物4,化合物20 和化合物4通过peptide coupling得到化合物22,经历叔丁基二甲基硅烷保护羟基得到化 合物3,在二乙胺的条件下脱除Fmoc保护基得到氨基化合物23;
[0011] 以对羟基苯甲醛为原料在碳酸钾苄溴的条件下得到化合物9,经硼氢化钠还原得 到化合物10,在氢溴酸二氯甲烷条件下得到溴代物11,通过三苯基膦和四氢呋喃反应得到 化合物12;
[0012]以(R)-( + )-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛为原料,在丁基锂参与下与化合物 12反应得到化合物13,然后经碳酸氢钠条件,钯碳加氢还原双键得到化合物14,甲醇和对甲 苯磺酸条件下脱除丙叉保护基得到化合物15,三乙胺和三苯基氯甲烷条件下得到化合物 16,氢化钠和苄溴参与反应得到化合物17,在甲醇和二氯甲烷为溶剂,对甲苯磺酸反应得到 化合物18,后在有醋酸二碘苯参与的条件下经2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物氧化得到化合物 19;
[0013] 将化合物19上甲酯保护得到化合物27,通过钯碳加氢脱除苄基保护基得到羟基化 合物28,利用碳酸钾条件给酚羟基上苄基保护得到化合物29,通过mistunobu反应得到对硝 基苯甲酯化合物31,碳酸钾条件下水解得到化合物32,通过氢氧化锂水解得到羟基酸化合 物2,与化合物23通过peptide coupling得到化合物33,钯碳加氢脱除苄基保护基得到化合 物34,三氟乙酸条件下脱除保护基得到化合物1。
[0014] 本发明的天然产物Nostosin B的全合成方法的具体步骤如下:
[0015] ⑴将硼氢化钠加入到四氢呋喃中,冷却到零度,将化合物5加入到反应瓶中,然后 将溶解在四氢呋喃的碘逐滴缓慢加入到反应瓶中,加入完毕后待反应体系没有气泡出现后 升温至回流搅拌18小时,冷却至室温,小心缓慢地加入甲醇直到反应溶液变成澄清,继续搅 拌半小时,通过旋蒸除掉溶剂,剩下的部分加入2〇%的氢氧化钾当中,继续搅拌4小时,乙酸 乙酯萃取之后通过饱和食盐水和无水硫酸钠干燥,除去有机溶剂后得到化合物20;
[0016] (2)将化合物21溶解在四氢呋喃和水的混合体系中,冷却到零度,加入碳酸氢钠和 芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺,升温至室温,搅拌过夜,除去有机溶剂,乙酸乙酯萃取,有机相用饱 和食盐水和无水硫酸钠干燥之后得到化合物4;
[0017] (3)化合物20和化合物4加入到二氯甲烷溶剂中,冷却到零度,N-羟基-7-氮杂苯并 三氮唑和卜。-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐加入到反应中,之后加入N,N-二异 丙基乙胺,升至室温,搅拌过夜,利用旋蒸除去有机溶剂,乙酸乙酯萃取,有机相经饱和食盐 水和无水硫酸钠干燥后除去有机溶剂,通过快速硅胶柱纯化得到化合物22;
[0018] (4)将化合物22溶解在二氯甲烷中,冷却至零度加入咪唑和叔丁基二甲基氯硅烷, 升至室温搅拌过夜,二氯甲烷萃取,有机相经饱和食盐水和无水硫酸钠干燥后旋蒸除去有 机溶剂,得到化合物3;
[0019] (5)将化合物3溶解在乙腈中,冷却至零度,加入二乙胺,升至室温,搅拌两个小时, 除去有机溶剂得到化合物23;
[0020] (6)将化合物8溶解在乙腈中,冷却至零度,加入碳酸钾,搅拌十分钟,加入苄溴和 四丁基碘化铵,升至室温,搅拌过夜,冷却至零度,用氯化铵饱和溶液淬灭反应,除去有机溶 剂,用乙酸乙酯萃取,有机相经饱和食盐水和无水硫酸钠干燥后旋蒸除去有机溶剂得到化 合物9;
[0021] (7)将化合物9溶解在甲醇中,冷却至零度,缓慢加入硼氢化钠,搅拌半小时,除去 有机溶剂,乙酸乙酯萃取后有机相经饱和食盐水和无水硫酸钠干燥后旋蒸除去有机溶剂得 化合物10;
[0022] (8)将化合物10溶解在二氯甲烷中,冷却至零度,加入氢溴酸,升至室温,搅拌四小 时,二氯甲烷萃取,有机相经碳酸氢钠饱和溶液,饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥,旋 蒸除去有机溶剂得化合物11;
[0023] (9)将化合物11溶解在四氢呋喃中,加入三苯基膦,升温至回流,利用薄层层析硅 胶板监测反应,原料反应完毕后冷却至室温,过滤后将滤渣干燥得化合物12;
[0024] (10)将化合物12加入到四氢呋喃中,冷却至零度,加入正丁基锂,零度搅拌半小 时,加入溶解了化合物11的四氢呋喃溶液,零度搅拌,利用薄层层析硅胶板监测反应,待原 料反应完毕后,过滤,将滤液用乙酸乙酯萃取,有机相经饱和食盐水和无水硫酸钠干燥后旋 蒸除去有机溶剂,经快速硅胶柱纯化后得化合物13;
[0025] (11)将化合物13溶解在乙酸乙酯中,加入碳酸氢钠和钯碳,将反应瓶中的空气全 部置换成氢气,室温下快速搅拌一小时,过滤后将有机溶剂除去,经快速硅胶柱纯化后得 到化合物14;
[0026] (12)将化合物14溶解在甲醇中,冷却至零度,加入对甲苯磺酸,升至室温,搅拌过 夜,除去有机溶剂,乙酸乙酯萃取后有机相经饱和食盐水和无水硫酸钠干燥后旋蒸除去有 机溶剂得到化合物15;
[0027] (13)将化合物15溶解在二氯甲烷中,冷却至零度,加入三乙胺和三苯基氯甲烷,升 至室温,搅拌四小时,二氯甲烷萃取,有机相经饱和食盐水和无水硫酸钠干燥后旋蒸除去有 机溶剂,经快速硅胶柱纯化后得化合物16;
[0028] (14)将化合物16溶解在四氢呋喃中,冷却至零度,加入氢化钠,零度搅拌半小时, 加入苄溴,缓慢升至室温,搅拌过夜。用薄层层析硅胶板监测反应,待原料反应完毕后,除去 有机溶剂,乙酸乙酯萃取,有机相经饱和食盐水和无水硫酸钠干燥后旋蒸除去有机溶剂,经 快速硅胶柱纯化后得化合物17;
[0029] (15)将化合物17溶解在二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中,冷却至零度,加入对甲苯 磺酸,升至室温搅拌四小时,乙酸乙酯萃取,有机相经饱和食盐水和无水硫酸钠干燥后旋蒸 除去有机溶剂,经快速硅胶柱纯化后得化合物18;
[0030] (16)将化合物18溶解在二氯甲烷中,冷却到零度,加入水和醋酸二碘苯,加入2,2, 6,6_四甲基哌啶氧化物,升至室温,避光搅拌过夜,二氯甲烷萃取,有机相经饱和食盐水和 无水硫酸钠干燥旋蒸除去有机溶剂,快速硅胶柱纯化后得化合物19;
[0031] (17)将化合物19溶解在N,N_二甲基甲酰胺中,冷却至零度,加入碳酸钾,碘甲烷, 升至室温搅拌过夜,在高真空条件下除去有机溶剂,乙酸乙酯萃取剩余部分,有机相经饱和 食盐水和无水硫酸钠干燥之后通过旋蒸除去有机溶剂得到化合物27;
[0032] (18)将化合物27溶解在乙酸乙酯中,加入钯碳之后,将反应瓶中的空气置换成氢 气,室温剧烈搅拌两小时,反应溶液通过快速过滤之后除去有机溶剂得到化合物28;
[0033] (19)将化合物28溶解在乙腈中,冷却至零度,加入碳酸钾,搅拌30分钟之后,加入 苄溴和四丁基碘化铵,缓慢升至室温,搅拌过夜,冷却至零度,通过饱和氯化铵溶液淬灭反 应。除去有机溶剂,通过乙酸乙酯萃取,有机相经饱和食盐水和无水硫酸钠干燥之后利用旋 蒸除去有机溶剂,得到化合物29;
[0034] (20)将化合物29,化合物30和三苯基膦加入到反应瓶中,加入干燥四氢呋喃干燥, 后加入四氢呋喃做溶剂,冷却至零度,加入偶氮二甲酸二乙酯,升至室温,搅拌过夜,乙酸乙 酯萃取,有机相经饱和食盐水和无水硫酸钠干燥后旋蒸除去有机溶剂,经快速硅胶柱纯化 后得化合物31;
[0035] (21)将化合物31溶解在甲醇中,冷却至零度,加入碳酸钾。升至室温搅拌过夜。乙 酸乙酯萃取,有机相经饱和食盐水和无水硫酸钠干燥后旋蒸除去有机溶剂,经快速硅胶柱 纯化后得化合物32;
[0036] (22)将化合物32溶解在由四氢呋喃,甲醇和水组成的混合溶剂中,冷却至零度,加 入氢氧化锂,升至室温,搅拌三小时,乙酸乙酯萃取,有机相经饱和食盐水和无水硫酸钠干 燥后旋蒸除去有机溶剂,经快速硅胶柱纯化后的化合物2;
[0037] (23)化合物2和化合物23加入到二氯甲烷溶剂中,冷却到零度,N-羟基-7-氮杂苯 并三氮唑和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'_四甲基脲六氟磷酸酯加入到反应中,之后 加入N,N-二异丙基乙胺,升至室温,搅拌过夜,利用旋蒸除去有机溶剂,乙酸乙酯萃取,有机 相经饱和食盐水和无水硫酸钠干燥后除去有机溶剂,通过快速硅胶柱纯化得到化合物33; [0038] (24)将化合物33溶解在乙酸乙酯中,加入钯碳,将反应体系中的空气置换成氢气, 室温下快速搅拌一小时,过滤旋蒸除去有机溶剂,经快速硅胶柱纯化后得化合物34;
[0039] (25)将化合物34溶解在二氯甲烷中,加入三氟乙酸,室温下搅拌两小时,旋蒸除去 有机溶剂,将剩余物质利用高效液相色谱进行纯化,得化合物1。
[0040] 本发明的积极效果如下:
[0041] 本发明首次通过全合成的方法制备了天然产物Nostosin B,本发明的合成方法具 有简便易行,操作简单、收率高的优点。

[0042]为了使本发明更加清楚明白,以下结合实施实例,对本发明进行进一步详细说明。 应当理解,此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明,并不用于限定本发明。
[0043] 实施例1
[0044] 1.式9化合物的合成
[0045] 将化合物8(10.0g,81.88mmo 1)溶解在乙腈(300mL)中,冷却至0 °C,加入碳酸钾 (16.98g,122.83mmol),搅拌十分钟,加入苄溴(9.92mL,83.52mmol)和四丁基碘化铵(3.0g, 8.19mmol).升至室温,搅拌过夜。反应完全后,加入饱和氯化铵溶液淬灭反应。用乙酸乙酯 (300mL)萃取,有机相经饱和食盐水(50mL)和无水硫酸钠干燥后得到化合物9。
[0046] 2.式10化合物的合成
[0047]将化合物9溶解在甲醇(200mL)中,冷却至零度,缓慢加入硼氢化钠(6.05g, 160mmol),保持在零度搅拌半小时。待反应完全后旋蒸除去有机溶剂。用乙酸乙酯(300mL) 萃取,有机相经饱和食盐水(50mL)和无水硫酸钠干燥后得到化合物10(17.15g,两步收率 97%)〇
[0048] 3.式11化合物的合成
[0049] 将化合物10(5.00g,23.34mmol)溶解在二氯甲烷(200mL)中,冷却至零度,加入氢 溴酸(1751^,70.01臟〇1),升至室温搅拌四小时。待反应完全后用二氯甲烷(200111〇萃取,有 机相经饱和食盐水(100mL)和无水硫酸钠干燥后得到化合物11 (6.34g,收率97% )。
[0050] 4.式12化合物的合成
[0051 ] 将化合物11 (6.34g,22.87mmol)溶解在四氢呋喃(100mL)中,加入三苯基膦 (6.12g,23.33mm〇l),升温回流搅拌过夜。待反应完全后冷却至室温,过滤。残渣干燥后得化 合物 12(10.65g,收率86%)。
[0052] 5 ·式13化合物的合成
[0053] 将化合物12(1.19g,2.2mmol)溶解在四氢呋喃(10mL)中,冷却至零度,加入正丁基 锂(1.37mL,2.2mmol),保持零度搅拌半小时。加入化合物11 (0.24g 1.84mmol),保持零度搅 拌,用薄层层析硅胶板监测反应,待原料反应完毕后过滤,滤液用乙酸乙酯(50mL)萃取,有 机相经饱和食盐水(50mL)和无水硫酸钠干燥后旋蒸除去有机溶剂,经快速硅胶柱纯化后得 化合物13(0.42g,收率75%)。
[0054] 6.式14化合物的合成
[0055] 将化合物13 (3 · 55g,11 · 42mmo 1)溶解在乙酸乙酯(50mL)中,加入钯碳(355mg, 10% )和碳酸氢钠(10. 〇〇g,114.24mmol),用氢气置换出反应瓶中的氧气,在氢气球的压力 下室温搅拌一小时。过滤,浓缩滤液得化合物14(3.46g,收率97 % )。
[0056] 7.式15化合物的合成
[0057] 将化合物14(0.50g,1.60mmol)溶解在甲醇(10mL)中,冷却至零度,加入对甲苯磺 酸(10%),升至室温,搅拌过夜。除去有机溶剂,用乙酸乙酯(50mL)萃取,有机相经饱和食盐 水(50mL)和无水硫酸钠干燥,旋蒸除去有机溶剂,经快速硅胶柱纯化得化合物15(0.43g,收 率 99%)。
[0058] 8.式16化合物的合成
[0059] 将化合物15 (136mg,0.50mmo 1)溶解在二氯甲烷(5mL)中,冷却到零度,加入三乙 胺(0.351^,2.5臟〇1)和三苯基氯甲烷(0.158,0.53111111〇1),升至室温,搅拌四小时。用二氯甲 烷(50mL)萃取,有机相经饱和食盐水(50mL)无水硫酸钠干燥,旋蒸除去有机溶剂,经快速硅 胶柱纯化得化得化合物16(0.24g,收率93% )。
[0060] 9.式17化合物的合成
[0061]将化合物16(0.43g,0.84mmol)溶解在四氢呋喃中,冷却至零度,加入氢化钠 (0. lg,4.17mmol),零度搅拌半小时。加入节溴(0.15mL,l .25mmol)。升至室温,搅拌过夜。用 乙酸乙酯(50mL)萃取,有机相经饱和食盐水(50mL)无水硫酸钠干燥,旋蒸除去有机溶剂,经 快速硅胶柱纯化得化得化合物17(0.48g,收率95% )。
[0062] 10.式18化合物的合成
[0063] 将化合物17 (0.50g,0.83mmo 1)溶解在甲醇(2mL)和甲醇(2mL)中,冷却至零度,加 入对甲苯磺酸(16mg,0 · 08mmo 1),升至室温,搅拌四小时。除去有机溶剂,用乙酸乙酯(50mL) 萃取,有机相经饱和食盐水(50mL)和无水硫酸钠干燥,旋蒸除去有机溶剂,经快速硅胶柱纯 化得化合物18(0.21g,收率71%)。
[0064] 11.式19化合物的合成
[0065] 将化合物18(0.218,0.59!11111〇1)溶解在二氯甲烷(211^)中,冷却至零度,加入水 (lmL),对甲苯磺酸(16mg,0.08mmol)和2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(lmg, 10% ),避光处理, 升至室温,搅拌过夜。用二氯甲烷(50mL)萃取,有机相经饱和食盐水(20mL)和无水硫酸钠 干燥,旋蒸除去有机溶剂,经快速硅胶柱纯化得化合物19(0.19g,收率84% )。
[0066] 12.式27化合物的合成
[0067] 将化合物19(40mg,0.1 lmmo 1)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中,冷却至零度,加 入碳酸钾(30mg,0.21mmol)和碘甲烷(33yL,0.53mmo 1),升至室温,搅拌过夜。除去有机溶剂 后用乙酸乙酯(50mL)萃取,有机相经饱和食盐水(20mL)和无水硫酸钠干燥,旋蒸除去有机 溶剂,经快速硅胶柱纯化得化合物27 (40mg,收率96 % )。
[0068] 13.式28化合物的合成
[0069] 将化合物27(60mg,0.154mmo 1)溶解在乙酸乙酯(2mL)中,加入钯碳(6mg,10% ),用 氢气置换出反应瓶中的氧气,在氢气球的压力下室温搅拌一小时。过滤,浓缩滤液得化合物 28(31mg,收率 95%)。
[0070] 14.式29化合物的合成
[0071] 将化合物28(30mg,0· 14mmol)溶解在乙腈(2mL)中,冷却至0°C ,加入碳酸钾(30mg, 0.2 lmmo 1),搅拌十分钟,加入节溴(85yL, 0.72mmo 1)和四丁基碘化铵(5mg, 0.014mmo 1).升 至室温,搅拌过夜。反应完全后,加入饱和氯化铵溶液淬灭反应。用乙酸乙酯(30mL)萃取,有 机相经饱和食盐水(20mL)和无水硫酸钠干燥后得到化合物29(40mg,收率93 % )。
[0072] 15.式31化合物的合成
[0073]将化合物29( 10mg,0 · 033mmol),化合物30( 1 lmg,0 · 066mmol)和三苯基勝(40mg, 0.133mmol)加入至反应瓶中,用干燥的四氢呋喃反复干燥,之后加入四氢呋喃(2mL)做溶 剂,冷却至0°C,加入偶氮二甲酸二乙酯(10yL,0.066mmol),升至室温,搅拌过夜。反应完全 后,加入饱和氯化铵溶液淬灭反应。用乙酸乙酯(30mL)萃取,有机相经饱和食盐水(20mL)和 无水硫酸钠干燥后得到化合物31 (12mg,收率78% )。
[0074] 16.式32化合物的合成
[0075] 将化合物31(3311^,0.073111111〇1)溶解在甲醇(211^)中,冷却至零度,加入碳酸钾 (6mg,0.044mmo 1),升至室温,搅拌过夜。待反应完毕,除去有机溶剂,用乙酸乙酯(50mL)萃 取,有机相经饱和食盐水(30mL)和无水硫酸钠干燥,旋蒸除去有机溶剂,经快速硅胶柱纯化 后得化合物32(20mg,收率85% )。
[0076] 17.式2化合物的合成
[0077] 将化合物32(1 Omg,33μπιο 1)溶解在四氢呋喃(lmL),甲醇(lmL)和水(lmL)组成的混 合溶剂中,冷却至〇°C,加入氢氧化锂(7mg,0 · 17mmol),升至室温,搅拌三小时。反应完全后, 除去有机溶剂。用乙酸乙酯(50mL)萃取,有机相经饱和食盐水(20mL)和无水硫酸钠干燥后 旋蒸除去有机溶剂,经快速硅胶柱纯化后得到化合物2(8mg,收率91 % )。
[0078] 18.式28化合物的合成
[0079] 将化合物28(30mg,0.14mmol)溶解在乙腈(2mL)中,7令却至0°C,加入碳酸钾(30mg, 0.2 lmmo 1),搅拌十分钟,加入节溴(85yL,0.72mmo 1)和四丁基碘化铵(5mg,0.014mmo 1).升 至室温,搅拌过夜。反应完全后,加入饱和氯化铵溶液淬灭反应。用乙酸乙酯(30mL)萃取,有 机相经饱和食盐水(20mL)和无水硫酸钠干燥后得到化合物29(40mg,收率93 % )。
[0080] 19.式33化合物的合成
[0081 ]将化合物 2 (8mg,0.03mmo 1)和化合物 23 (28mg,0.045mmo 1)溶解在二氯甲烷(2mL) 中,冷却至零度,加入N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(8mg,0.06mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮 唑)-N,N, N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(23mg,0·06mmOl),然后加入N,N-二异丙基乙胺(25μ L,0.15mmo 1),升至室温,搅拌过夜。反应完全后,用二氯甲烷(50mL)萃取,有机相经饱和食 盐水(30mL)和无水硫酸钠干燥,旋蒸除去有机溶剂,经快速硅胶柱纯化得化合物33(23mg, 收率86%)。
[0082] 20.式34化合物的合成
[0083] 将化合物33 (16mg,0.0176mmo 1)溶解在乙酸乙酯(2mL)中,加入钯碳(5mg,10 % ), 用氢气置换出反应瓶中的氧气,在氢气球的压力下室温搅拌一小时。过滤,浓缩滤液得化合 物 34(13mg,收率 90%)。
[0084] 21 ·式1化合物的合成
[0085] 将化合物34(13mg,0.016mmo 1)溶解在二氯甲烷(2mL)中,加入三氟乙酸(0.5mL), 室温下搅拌两小时。旋蒸除去有机溶剂,经高效液相色谱纯化后得化合物1。
[0086]以上所述仅为本发明的较佳实施例,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和 原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。

1. 一种天然产物Nostosin B的全合成方法,其特征在于:所述的合成方法是由廉价易 得的天然氨基酸L-异亮氨酸,精氨酸和一个非天然化合物2利用peptide coupling和各种 官能团保护基的使用最后完成了天然产物Nostosin B的全合成;所述的非天然化合物2的 结构式如下所示: 202. 如权利要求1所述的天然产物Nostosin B的全合成方法,其特征在于:所述合成方法 的合成路线如下所示:3 23:? .1 'c-3.如权利要求2所述的天然产物Nostosin B的全合成方法,其特征在于:所述合成方法 是利用Pbf保护的精氨酸为原料通过硼氢化钠还原得到羟基化合物20,L-异亮氨酸利用 Fmoc保护氨基得到化合物4,化合物20和化合物4通过peptide coupling得到化合物22,经 历叔丁基二甲基硅烷保护羟基得到化合物3,在二乙胺的条件下脱除Fmoc保护基得到氨基 化合物23; 以对羟基苯甲醛为原料在碳酸钾苄溴的条件下得到化合物9,经硼氢化钠还原得到化 合物10,在氢溴酸二氯甲烷条件下得到溴代物11,通过三苯基膦和四氢呋喃反应得到化合 物12; 以(R)-( + )-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛为原料,在丁基锂参与下与化合物12反 应得到化合物13,然后经碳酸氢钠条件,钯碳加氢还原双键得到化合物14,甲醇和对甲苯磺 酸条件下脱除丙叉保护基得到化合物15,三乙胺和三苯基氯甲烷条件下得到化合物16,氢 化钠和苄溴参与反应得到化合物17,在甲醇和二氯甲烷为溶剂,对甲苯磺酸反应得到化合 物18,后在有醋酸二碘苯参与的条件下经2,2,6,6_四甲基哌啶氧化物氧化得到化合物19; 将化合物19上甲酯保护得到化合物27,通过钯碳加氢脱除苄基保护基得到羟基化合物 28,利用碳酸钾条件给酸羟基上苄基保护得到化合物29,通过mi stunobu反应得到对硝基苯 甲酯化合物31,碳酸钾条件下水解得到化合物32,通过氢氧化锂水解得到羟基酸化合物2, 与化合物23通过peptide coupling得到化合物33,钯碳加氢脱除苄基保护基得到化合物 34,三氟乙酸条件下脱除保护基得到化合物1。4.如权利要求2所述的天然产物Nostosin B的全合成方法,其特征在于:所述合成方法 的具体步骤如下: (1) 将硼氢化钠加入到四氢呋喃中,冷却到零度,将化合物5加入到反应瓶中,然后将溶 解在四氢呋喃的碘逐滴缓慢加入到反应瓶中,加入完毕后待反应体系没有气泡出现后升温 至回流搅拌18小时,冷却至室温,小心缓慢地加入甲醇直到反应溶液变成澄清,继续搅拌半 小时,通过旋蒸除掉溶剂,剩下的部分加入20%的氢氧化钾当中,继续搅拌4小时,乙酸乙酯 萃取之后通过饱和食盐水和无水硫酸钠干燥,除去有机溶剂后得到化合物20; (2) 将化合物21溶解在四氢呋喃和水的混合体系中,冷却到零度,加入碳酸氢钠和芴甲 氧羰酰琥珀酰亚胺,升温至室温,搅拌过夜,除去有机溶剂,乙酸乙酯萃取,有机相用饱和食 盐水和无水硫酸钠干燥之后得到化合物4; (3) 化合物20和化合物4加入到二氯甲烷溶剂中,冷却到零度,N-羟基-7-氮杂苯并三氮 唑和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐加入到反应中,之后加入N,N-二异丙基 乙胺,升至室温,搅拌过夜,利用旋蒸除去有机溶剂,乙酸乙酯萃取,有机相经饱和食盐水和 无水硫酸钠干燥后除去有机溶剂,通过快速硅胶柱纯化得到化合物22; (4) 将化合物22溶解在二氯甲烷中,冷却至零度加入咪唑和叔丁基二甲基氯硅烷,升至 室温搅拌过夜,二氯甲烷萃取,有机相经饱和食盐水和无水硫酸钠干燥后旋蒸除去有机溶 剂,得到化合物3; (5) 将化合物3溶解在乙腈中,冷却至零度,加入二乙胺,升至室温,搅拌两个小时,除去 有机溶剂得到化合物23; (6) 将化合物8溶解在乙腈中,冷却至零度,加入碳酸钾,搅拌十分钟,加入苄溴和四丁 基碘化铵,升至室温,搅拌过夜,冷却至零度,用氯化铵饱和溶液淬灭反应,除去有机溶剂, 用乙酸乙酯萃取,有机相经饱和食盐水和无水硫酸钠干燥后旋蒸除去有机溶剂得到化合物 9; (7) 将化合物9溶解在甲醇中,冷却至零度,缓慢加入硼氢化钠,搅拌半小时,除去有机 溶剂,乙酸乙酯萃取后有机相经饱和食盐水和无水硫酸钠干燥后旋蒸除去有机溶剂得化合 物10; (8) 将化合物10溶解在二氯甲烷中,冷却至零度,加入氢溴酸,升至室温,搅拌四小时, 二氯甲烷萃取,有机相经碳酸氢钠饱和溶液,饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥,旋蒸除 去有机溶剂得化合物11; (9) 将化合物11溶解在四氢呋喃中,加入三苯基膦,升温至回流,利用薄层层析硅胶板 监测反应,原料反应完毕后冷却至室温,过滤后将滤渣干燥得化合物12; (10) 将化合物12加入到四氢呋喃中,冷却至零度,加入正丁基锂,零度搅拌半小时,加 入溶解了化合物11的四氢呋喃溶液,零度搅拌,利用薄层层析硅胶板监测反应,待原料反应 完毕后,过滤,将滤液用乙酸乙酯萃取,有机相经饱和食盐水和无水硫酸钠干燥后旋蒸除去 有机溶剂,经快速硅胶柱纯化后得化合物13; (11) 将化合物13溶解在乙酸乙酯中,加入碳酸氢钠和钯碳,将反应瓶中的空气全部置 换成氢气,室温下快速搅拌一小时,过滤后将有机溶剂除去,经快速硅胶柱纯化后得到化合 物14; (12) 将化合物14溶解在甲醇中,冷却至零度,加入对甲苯磺酸,升至室温,搅拌过夜,除 去有机溶剂,乙酸乙酯萃取后有机相经饱和食盐水和无水硫酸钠干燥后旋蒸除去有机溶剂 得到化合物15; (13) 将化合物15溶解在二氯甲烷中,冷却至零度,加入三乙胺和三苯基氯甲烷,升至室 温,搅拌四小时,二氯甲烷萃取,有机相经饱和食盐水和无水硫酸钠干燥后旋蒸除去有机溶 剂,经快速硅胶柱纯化后得化合物16; (14) 将化合物16溶解在四氢呋喃中,冷却至零度,加入氢化钠,零度搅拌半小时,加入 苄溴,缓慢升至室温,搅拌过夜。用薄层层析硅胶板监测反应,待原料反应完毕后,除去有机 溶剂,乙酸乙酯萃取,有机相经饱和食盐水和无水硫酸钠干燥后旋蒸除去有机溶剂,经快速 硅胶柱纯化后得化合物17; (15) 将化合物17溶解在二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中,冷却至零度,加入对甲苯磺酸, 升至室温搅拌四小时,乙酸乙酯萃取,有机相经饱和食盐水和无水硫酸钠干燥后旋蒸除去 有机溶剂,经快速硅胶柱纯化后得化合物18; (16) 将化合物18溶解在二氯甲烷中,冷却到零度,加入水和醋酸二碘苯,加入2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物,升至室温,避光搅拌过夜,二氯甲烷萃取,有机相经饱和食盐水和无水 硫酸钠干燥旋蒸除去有机溶剂,快速硅胶柱纯化后得化合物19; (17) 将化合物19溶解在N,N-二甲基甲酰胺中,冷却至零度,加入碳酸钾,碘甲烷,升至 室温搅拌过夜,在高真空条件下除去有机溶剂,乙酸乙酯萃取剩余部分,有机相经饱和食盐 水和无水硫酸钠干燥之后通过旋蒸除去有机溶剂得到化合物27; (18) 将化合物27溶解在乙酸乙酯中,加入钯碳之后,将反应瓶中的空气置换成氢气,室 温剧烈搅拌两小时,反应溶液通过快速过滤之后除去有机溶剂得到化合物28; (19) 将化合物28溶解在乙腈中,冷却至零度,加入碳酸钾,搅拌30分钟之后,加入苄溴 和四丁基碘化铵,缓慢升至室温,搅拌过夜,冷却至零度,通过饱和氯化铵溶液淬灭反应。除 去有机溶剂,通过乙酸乙酯萃取,有机相经饱和食盐水和无水硫酸钠干燥之后利用旋蒸除 去有机溶剂,得到化合物29; (20) 将化合物29,化合物30和三苯基膦加入到反应瓶中,加入干燥四氢呋喃干燥,后加 入四氢呋喃做溶剂,冷却至零度,加入偶氮二甲酸二乙酯,升至室温,搅拌过夜,乙酸乙酯萃 取,有机相经饱和食盐水和无水硫酸钠干燥后旋蒸除去有机溶剂,经快速硅胶柱纯化后得 化合物31; (21) 将化合物31溶解在甲醇中,冷却至零度,加入碳酸钾。升至室温搅拌过夜。乙酸乙 酯萃取,有机相经饱和食盐水和无水硫酸钠干燥后旋蒸除去有机溶剂,经快速硅胶柱纯化 后得化合物32; (22) 将化合物32溶解在由四氢呋喃,甲醇和水组成的混合溶剂中,冷却至零度,加入氢 氧化锂,升至室温,搅拌三小时,乙酸乙酯萃取,有机相经饱和食盐水和无水硫酸钠干燥后 旋蒸除去有机溶剂,经快速硅胶柱纯化后的化合物2; (23) 化合物2和化合物23加入到二氯甲烷溶剂中,冷却到零度,N-羟基-7-氮杂苯并三 氮唑和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'_四甲基脲六氟磷酸酯加入到反应中,之后加入 N,N-二异丙基乙胺,升至室温,搅拌过夜,利用旋蒸除去有机溶剂,乙酸乙酯萃取,有机相经 饱和食盐水和无水硫酸钠干燥后除去有机溶剂,通过快速硅胶柱纯化得到化合物33; (24) 将化合物33溶解在乙酸乙酯中,加入钯碳,将反应体系中的空气置换成氢气,室温 下快速搅拌一小时,过滤旋蒸除去有机溶剂,经快速硅胶柱纯化后得化合物34; (25) 将化合物34溶解在二氯甲烷中,加入三氟乙酸,室温下搅拌两小时,旋蒸除去有机 溶剂,将剩余物质利用高效液相色谱进行纯化,得化合物1。
本发明公开了一种天然产物Nostosin?B的全合成方法,属于有机合成技术领域,本发明的合成方法是由廉价易得的天然氨基酸L-异亮氨酸,精氨酸和一个非天然化合物2利用peptide?coupling和各种官能团保护基的使用最后完成了天然产物Nostosin?B的全合成。本发明首次通过全合成的方法制备了天然产物Nostosin?B,本发明的合成方法具有简便易行,操作简单、收率高的优点。
C07C279/12, C07C277/08
CN105601543
CN201610013426
王晓季, 冯俊敏, 黄双平, 林爽杰, 冷晓, 张志滨, 粱程, 杨申坤, 徐天祥
江西科技师范大学
2016年5月25日
2016年1月11日

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